De laatste tocht van Michiel de Ruyter voert naar de Middellandse Zee. Met Engeland heeft de Republiek in 1674 vrede gesloten, met Frankrijk nog niet.
Hoewel De Ruyter al ver in de zestig is, gaat hij niet met pensioen (wat met zijn vermogen gemakkelijk had gekund). Na een mislukte expeditie naar de Caraïben om er de Fransen te verjagen, wordt Michiel gevraagd om namens de Republiek bondgenoot Spanje te helpen in hun strijd tegen de Fransen. De Spanjaarden vrezen dat Napels en Sicilië (toen Spaans) door de Fransen zouden worden veroverd.
De Ruyter waagt zijn leven voor de Spanjaarden
Hoewel De Ruyter van mening is dat zijn vloot te zwak is, gaat hij toch. Historici zijn ervan overtuigd dat de Ruyter toen al twijfelde of hij terug zou keren. Zijn woorden waren: ’De Heeren hebben mij niet te verzoeken, maar te gebieden, en al wierd mij bevoolen 's Lands vlagh op een enkel schip te voeren, ik zou daarmee t' zee gaan en daar de Heeren Staten hunne vlag betrouwen, zal ik mijn leven waagen’.
In de film Michiel de Ruyter wordt gesteld dat adviseurs van Willem III 'De Zeeheld', die goede verhoudingen had met de staatsgezinde tegenstanders van de stadhouder, als een bedreiging zien en hem met opzet op deze 'zelfmoordmissie' sturen. Voor deze complottheorie bestaan geen harde historische bewijzen, maar feit is wel dat het eskader waarmee De Ruyter op expeditie wordt gestuurd te klein en te licht bewapend is. En terwijl het belang voor Nederland om Spanje te steunen niet groot is, bieden de Spanjaarden zelf ter plaatse nauwelijks steun.
Zwaar gewond door een Frans kanonskogel
Evengoed vertrekt De Ruyter in augustus 1675. Hij vaart dit maal niet op De Zeven Provinciën, maar op de Eendracht, een oorlogsschip van 74 stukken. Doel van de reis is het verjagen van de Fransen uit Messina, waar de bevolking, met Franse hulp, in opstand is gekomen tegen het Spaanse gezag. Er vinden verscheidene zeeslagen plaats. Op 22 april treft De Ruyter de Fransen, onder bevel van admiraal Du Quesne, in de zeeslag bij de Etna. De uitslag is onbeslist: opmerkelijk met een zo zwakke Nederlands-Spaanse vloot. Omstreeks half vijf 's middags wordt De Ruyter door een Franse kanonskogel geraakt – zijn rechterbeen wordt verbrijzeld en van zijn linkervoet wordt het voorste deel afgeschoten. Aan Anna en de kinderen schrijft hij nog geruststellend: 'Het staat God lof met de wonden en de fracturen naar de tijd tamelijk wel …'. Maar na enige dagen raken beide wonden geïnfecteerd en op 29 april 1676 sterft Michiel Adriaenszoon de Ruyter aan boord van de Eendracht.